Nitrofurantoin 109

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Die wissenschaftliche Fachgesellschaft der Kinder - und Jugendmedizin Fr die Monatsschrift Kinderheilkunde 2/2012, Rubrik Arzneimitteltherapie Nutzenbewertung und Risiko von Nitrofurantoin bei der Reinfektionsprophylaxe rezidivierender Harnwegsinfektionen im Kindesalter Eine akute pyélonéphrite im Suglings - und kann Kindesalter Nierenparenchymdefekte hervorrufen, insbesondere wenn die Diagnostiquer nicht nach dem zeitnah Auftreten der Symptome gestellt und wird die de beginnt de antibiotische Therapie. Erst de la wurde in der Schwedischen Refluxstudie erneut das hohe Risiko von segmentalen Nierenparenchymschden bei Suglingen und Kleinkindern mit akuter pyélonéphrite gezeigt (9). Die Empfnglichkeit fr Rezidive ist in den ersten Monaten nach der ersten fieberhaften Harnwegsinfektion am grten und korreliert auch mit der Anzahl der vorausgegangenen Infektionen (4). Etwa ein Drittel der Kinder erleiden ein Rezidiv und deshalb wird bei einem vesiko-ureteralen Reflux eine Reinfektionsprophylaxe empfohlen (2,3). Dieser Artikel verfolgt zwei Ziele: 1. Die Bewertung von Nitrofurantoin aus pdiatrischer Sicht und die 2. kritische Hinterfragung der Indikation und Dauer einer Reinfektionsprophylaxe. Lange Zeit wurde der Sinn einer Langzeitprophylaxe bei rezidivierenden Harnwegsinfektionen im Kindesalter als erwiesen angenommen und nicht evidenzbasiert untersucht. Ihr Nutzen wurde in den letzten Jahren auf Grund hinterfragt kritisch diverser Studien (10,12,14,15,17). Die Studien sind methodisch divergente und bercksichtigen nicht die ausreichend Risikogruppe fr die Entwicklung von segmentalen Nierenparenchymnarben, aber lassen Zweifel an der generellen Wirksamkeit der aufkommen Reinfektionsprophylaxe. Groe methodisch valid Studien mit einer ausreichenden Zahl un Patienten zeigten den Stellenwert der Reinfektionsprophylaxe vor allem bei hhergradigen Refluxen auf (7,8,11). Die Studienlage zur antibiotischen Reinfektionsprophylaxe wurde krzlich von Beetz (4) eingehend analysiert und berzeugend darauf hingewiesen, dass die Indikation fr eine Langzeittherapie nur gezielt fr definierte Risikogruppen gegeben ist. Welche Medikamente sind zur Reinfektionsprophylaxe geeignet Ein grozgiger Einsatz von Antibiotiques hat auf die Resistenzentwicklung gegenber uropathogenen Erregern nicht unerheblichen Einfluss. Die Breite Anwendung von triméthoprime bzw. Triméthoprime dans Kombination mit sulfaméthoxazole hat zu einer Hohen Resistenzentwicklung gegenber dem hufigsten Erreger einer Harnwegsinfektion E. coli dans bis zu 30 der flle gefhrt (13,16,18). Bisher wurde triméthoprime weiterhin als Mittel der ersten Wahl fr die Langzeitprophylaxe empfohlen (3). Wegen des geringen Einflusses auf die Darmflora ist triméthoprime fr die Reinfektionsprophylaxe geeignet und auch fr diese Indikation ab der 6. Lebenswoche zugelassen. Céphalosporine (z. B. Cefaclor) werden nicht zur selten Reinfektionsprophylaxe bei jungen Suglingen zur Prophylaxe in einer reduzierten Dosis (z. B. 1/5 der blichen Dosis) eingesetzt, obwohl sie dans dieser Indikation nicht zugelassen sind. Wegen ihres negativen Einflusses auf die Darmflora und ihrer Fhigkeit Extended Spectrum lactamase (BLSE) - bildende Erreger zu selektionieren, und damit zu einer Form bedrohlichen der erweiterten Resistenz gegenber Antibiotiques beitragen, der muss Einsatz dieser Medikamentengruppe in der Langzeitprophylaxe sehr kritisch gesehen werden. Nitrofurantoin wird seit ber 60 Jahren zur Therapie und Reinfektionsprophylaxe von Harnwegsinfektionen eingesetzt gegenber und zeigt E. coli (95) und andere uropathogene Keime eine sehr gute antimikrobielle Aktivitt. Deswegen wird es, wie triméthoprime zur Reinfektionsprophylaxe empfohlen (3). Die steigenden Anwendungszahlen von Nitrofurantoin bei Erwachsenen und Meldungen von seltenen unerwnschten Arzneimittelwirkungen (z. B. Lungenfibrosen) (1) haben beim Bundesinstitut fr Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) zu einer Neubewertung des Nutzens und des Risikos von Nitrofurantoin gefhrt (6). Der Vorteil von Nitrofurantoin im Vergleich zu anderen, in der Reinfektionsprophylaxe in Deutschland zugelassenen Antibiotiques (triméthoprime, Cotrimoxazol) liegt in den geringen Resistenzraten gegenber dem Haupterreger Escherichia coli. Zu den Risiken der therapeutischen les das insbesondere de Anwendung von Nitrofurantoin ber einen lngeren Zeitraum mgliche Auftreten von Lungenfibrosen und Leberschden, die jeweils dann tdlich enden knnen, wenn sie nicht rechtzeitig erkannt und behandelt werden. Sehr selten treten periphere Neuropathien, Panzytopenie, eine hmolytische Anmie oder ein Stevens-Johnson-Syndrom auf. Auch wenn diese Wirkungen unerwnschten sehr selten sind, muss dennoch die Langzeitgabe sehr kritisch gesehen werden, auch da nach der Fachinformation das Medikament fr maximale 6 Monate zugelassen ist. Unter der Bercksichtigung genannten Einschrnkung wird das jedoch Nutzen-Risikoverhltnis von Nitrofurantoin nach wie vor als gnstig angesehen. Bewertung von Nitrofurantoin pdiatrischer aus Sicht. Die Risiken von Nitrofurantoin sind gut bekannt und in der Fachinformation aufgefhrt. Donc kommt es hufig zu Therapiebeginn dans therapeutischen Dosen (5 mg / kg pro Tag) zu gastrointestinalen Beschwerden mit Appetitlosigkeit, belkeit und erbrechen. Auch kann es zu Kopfschmerzen und kommen Schwindel. Sehr selten wurden bei Langzeitanwendung (Dosierung 1-2 mg / kg pro Tag) schwerwiegende unerwnschte Wirkungen wie Leber - und Lungentoxizitt sowie ein Stevens-Johnson-Syndrom beschrieben. Bei rechtzeitiger Diagnosestellung sind diese und haben eine gute le Prognose de Nebenwirkungen. Die Datenbank der Verdachtsflle von Nebenwirkungen (UAW) des BfArM aus den Jahren 1982 bis Avril 2009 meldet 222 Verdachtsflle aus Deutschland, davon werden als 125 schwerwiegend eingeschtzt. Hiervon entfallen sechs auf Kinder (4-9 Jahre, FNF davon Mdchen). Es liegen keine Berichte schwerwiegender, unerwnschter Arzneimittelwirkungen bei Suglingen und Kindern unterhalb von 4 Jahren vor. In einem automne handelt es sich um eine Lungenfibrose bei einem 9 1 / 2jhrigen Mdchen, das ber 9 Jahre Nitrofurantoin in einer Dosis von 2 mg / kg pro Tag eingenommen chapeau. Da sich nach Absetzen sich die klinische Symptomatik normalisierte, ist ein wahrscheinlich Kausalzusammenhang. Ein 8 Jahre altes Mdchen erhielt 81 Tage nitrofurantoïne, darunter traten erhhte Leberwerte auf (hépatite), die nach Absetzen reversibel waren. In den weiteren vier Fllen ist ein herzustellen schwierig Kausalzusammenhang mit nitrofurantoïne. Ein 6 Jahre altes Mdchen soll unter Nitrofurantoin eine Verfrbung der ZHNE gezeigt haben, ein 6 Jahre altes Mdchen habe unter einer Kombination von nitrofurantoïne, Cefaclor und Cotrimoxazol belkeit und Parsthesien Entwickelt. Ein 8 Jahre altes Mdchen, das 143 Tage mit Nitrofurantoin behandelt wurde, berichtete ber Sehstrungen. Ein 4 Jahre alter Junge, der eine toxische Epidermiolyse (Steven-Johnson-Syndrom) erlitt, der Behandlung mit Cotrimoxazol und 1 Tag nach der Beginn Umstellung der hat 10 Tage Behandlung auf diese Nitrofurantoin medikamenteninduzierte toxische Epidermiolyse entwickelt. Auf Grund des zeitlichen Zusammenhangs ist sehr wahrscheinlich, dass das Sulfonamid sulfaméthoxazole (enthalten en Cotrimoxazol) diese Nebenwirkung verursacht hat und nicht die eintgige Behandlung mit nitrofurantoïne. Aus den Datenbanken ergibt sich fr Kinder und Jugendliche kein Hinweis auf ein zunehmendes Risikopotential von nitrofurantoïne. Es ist seit ber 60 Jahren in der Reinfektionsprophylaxe von Harnwegsinfektionen eingesetzt. Bei dem Einsatz dieses Medikamentes sind drei pharmakologische Besonderheiten von Nitrofurantoin zu beachten und sollten jedem Verordner bekannt sein: 1. Durch die Hohen Urinkonzentrationen ist Nitrofurantoin in der Behandlung einer Zystourethritis und zur Prophylaxe von Harnwegsinfektionen geeignet, auf Grund der Schlechten Gewebegngigkeit aber nicht zur Behandlung einer Akuten pyélonéphrite. 2. Die ausschlielich renale élimination verbietet den Einsatz des Medikaments bei eingeschrnkter Nierenfunktion. 3. Potentiell schwerwiegende sehr seltene unerwnschte Wirkungen wurden nur bei Langzeitanwendung beobachtet (Lungen - und Lebertoxizitt). Dauer der Reinfektionsprophylaxe Die Pdiatrische Nephrologie und der Arbeitskreises Kinderurologie der Gesellschaft Deutschen Gesellschaft fr Urologie empfehlen eine Dauerbehandlung in der Indikation symptomatischer vesiko-ureteraler Reflux bis zum Nachweis, dass kein vesiko-ureteraler Reflux mehr besteht im Automne eines persistierenden vesiko-ureteralen reflue bei Mdchen zumindest bis zum Ende des 5. Lebensjahres und bei Jungen bis zum Ende des 1. Lebensjahres (2). Fr diese Empfehlungen gibt es wenige Evidenzen und sie nicht das bercksichtigt mgliche Schdigungspotential einer sehr langen Prophylaxe, deren Indikation nicht berprft wird. Heute wird die Reflux sehr kritisch de gesehen de Prophylaxe bei. Vielmehr wird eine risikoorientierte antibakterielle Prophylaxe empfohlen (5), die den individuellen Verlauf von Pyelonephritiden und das hohe Risiko bei Suglingen und Kleinkindern mit hhergradigen Refluxen bercksichtigt. Nitrofurantoin ist ab einem Alter von 3 Monaten zugelassen, zur Langzeitbehandlung bis 6 Monate, triméthoprime darf ab einem Alter von 3 Monaten verabreicht werden und ist in der Prophylaxe fr 6 bis 12 Monate zugelassen, erforderlichenfalls lnger auch. Der Einsatz der Reinfektionsprophylaxe sollte auf das notwendige Ma beschrnkt werden. Deswegen sollte bei vertretbarem Risiko nach 6 bis 12 Monaten ein Auslassversuch vorgenommen werden und die Indikation berprft werden. Sollte es nach Beendigung der Prophylaxe dans kurzem Intervall erneut zu einer Infektion kommen, kann die Prophylaxe weitergefhrt werden. Bei der Indikation Akute Zystitis / Akute Harnwegsinfektion ist eine kurzzeitige als Anwendung von nitrofurantoïne unproblematisch anzusehen, da meurent schwerwiegenden Nebenwirkungen von nitrofurantoïne (insbes. Lungenfibrose, Hepatotoxizitt) nahezu ausschlielich bei lngerer Anwendung beobachtet werden. Fr die Indikation sind in Deutschland auer Nitrofurantoin nur triméthoprime und Cotrimoxazol zugelassen. Kritisch gesehen werden muss bei triméthoprime und die hohe Cotrimoxazol Resistenzrate des hufigsten Erregers E. coli. und bei Cotrimoxazol die Seltene Nebenwirkung eine Stevens-Johnson syndromes. Nitrofurantoin ist in der Reinfektionsprophylaxe dem und triméthoprime Cotrimoxazol berlegen, birgt aber die Gefahr der seltenen unerwnschten Wirkungen auf und Lunge Leber (insbesondere die und die Lungenfibrose Hepatotoxizitt) bei der Langzeitanwendung. Daher sollte der Einsatz der Reinfektionsprophylaxe nur in besonders begrndeten Fllen lnger als 6 Monate andauern. 1. Arzneimittelkommission der Deutschen rzteschaft. Lungenfibrose de nitrofurantoïne. Deutsches rzteblatt, 104, A2149 2007 2. Beetz R, Bachmann H, Gatermann S, et al: Harnwegsinfektionen im Suglings - und Kindesalter Consensus Empfehlungen zu Diagnostik, Therapie und Prophylaxe, Chemother J 200615: 16371. 3. Beetz R, Kuwertz-Broking E, Misselwitz J. et al. Harnwegsinfektionen. DGPI Handbuch Infektionen bei Kindern und Jugendlichen. 5. Auflage, Stuttgart, New York: Thieme, 2009: 622663 4. Beetz R: Rezidivprophylaxe bei Harnwegsinfektionen noch zeitgem Pdiatrie up2date 2011 6: 179-196 5. Beetz R. Westenfelder M: thérapie antimicrobal de l'infection des voies urinaires chez les enfants. Int J Antimicrob Agents 201138 Suppl: 42-50 6. BfArM - Klinische Stellungnahme: Nitrofurantoin zur Prophylaxe von rezidivierenden Harnwegsinfektionen (dernière ligne Indikation) neue Nutzen-Risiko-Bewertung. www. bfarm. de/DE/Pharmakovigilanz/stufenplanverf/Liste/stp-nitrofurantoin. html (letzter Zugang 5.12.2011) 7. Brandstrm P, Esbjrner E, Herthelius M et al. Le Suédois Reflux Trial chez les enfants: I. Conception d'étude et de la population d'étude Caractéristiques. J Urol 184 2010a: 274 279 8. Brandstrm P Esbjrner E Herthelius M et al. Le Suédois Reflux Trial chez les enfants: III. Urinary Tract Infection Motif. 286 291 9. Brandstrm P, Neveus T, Sixt R et al: 184 J Urol. L'étude suédoise Reflux chez les enfants: IV. Dommages rénale. J Urol 2010c 184: 292 297 10. Conway PH, Cnaan A, Zaoutis T, et al: infections récurrentes des voies urinaires chez les enfants: facteurs de risque et d'association avec antibioprophylaxie. JAMA. 2007298: 179-86. 11. Craig JC, Simpson JM, Williams GJ, et al: antibioprophylaxie et infection des voies urinaires récurrentes chez les enfants. New Engl J Med 2009 361: 1748 1759 12. EH Garin, Olavarria F, Garcia Nieto V et al: signification clinique du reflux vésico-urétéral primaire et prophylaxie antibiotique urinaire après pyélonéphrite aiguë: une étude multicentrique, randomisée et contrôlée. Pediatrics 2006 117: 626 632 13. Kashanian J, Hakimian P, Blute M Jr, et al: Nitrofurantoin: le retour d'un vieil ami dans le sillage de la croissance resistance. BJU Int. 2008102: 1634-7. 14. Montini G, Rigon L, Zucchetta P, et al: Prophylaxie après la première infection urinaire fébrile chez les enfants Une étude multicentrique, randomisée, contrôlée, essai de non-infériorité. Pediatrics 2008 122: 1064 1071 15. Pennesi M, Travan L, Peratoner L, et al: Est prophylaxie antibiotique chez les enfants souffrant de reflux vésico-urétéral efficaces dans la prévention de la pyélonéphrite et des cicatrices rénales A Randomized, controlled trial. Pediatrics 2008 121: e1489 e1494 16. Prelog M, Schiefecker D, Fille M et al: infection fébrile des voies urinaires chez les enfants: ampicilline et triméthoprime insuffisante en monothérapie empirique. Pediatr Nephrol 2008 23: 597 602 17. Roussey-Kesler G, Gadjos V, Idres N, et al: antibioprophylaxie pour la prévention de l'infection récurrente des voies urinaires chez les enfants atteints de bas grade reflux vésico-urétéral: résultats d'une étude prospective randomisée. J Urol 2008 179: 674 679 18. Schmitt CP. Keimspektrum und Resistenzlage bei Harnwegsinfektionen im Kindesalter. Monatsschr Kinderheilkd 2007 155: 228 233 Wolfgang Rascher, Antje Neubert Kinder - und Jugendklinik Universittsklinikum Erlangen Loschgestr. 15 91054 Erlangen